Diabetes mellitus: autonome Neuropathie am Urogenitaltrakt

Bei der Versorgung von Patienten mit Diabetes mellitus stehen heute vor allem chronische Komplikationen im Vordergrund. Obwohl eine autonome diabetische Neuropathie (ADN) am Urogenitaltrakt bereits lange bekannt ist, existieren nur wenige klinische Studien zur Diagnostik und Therapie dieser Entität.

Blasenfunktionsstörungen

Epidemiologie und Pathogenese
Inzidenz und Prävalenz der ADN am Urogenitaltrakt sind nicht gut untersucht. In klinischen Studien wurde geschätzt, dass über 50% der Patienten mit Diabetes mellitus unter einer diabetischen Zystopathie leiden, wobei die Inzidenz mit der Erkrankungsdauer ansteigt.

Die diabetische Zystopathie ist definiert als die Trias reduzierte Blasenwahrnehmung, verminderte Detrusorkontraktilität und erhöhte Restharnbildung.¹

Im 1. Stadium führt die periphere somatische Neuropathie zu einem Verlust des Blasenfüllungsgefühls. Dies resultiert in einer reduzierten Miktionsfrequenz. Im weiteren Verlauf kann eine persistente Überdehnung des Detrusors eine zusätzliche myogene Schädigung mit gestörter Detrusorkontraktilität bedingen. Klinische Zeichen sind ein abgeschwächter Harnstrahl und Restharn, im weiteren Verlauf ggf. eine chronische Harnretention mit den hieraus resultierenden Spätfolgen.

Die klassische Zystopathie ist die häufigste Form der ADN am Harntrakt; sie tritt im Mittel 8–9 Jahre nach Diagnose des Diabetes mellitus auf. Bei 30–50% der Patienten können auch Symptome der überaktiven Blase als Folge einer zentralen Störung durch multiple zerebrale Infarkte entstehen.²

Diagnostik

Basisuntersuchungen
Die Basisdiagnostik sollte eine ausführliche Anamnese (Miktionsstörungen, Sexualfunktionsstörungen, Medikation), ein Miktionstagebuch, eine Restharnbestimmung und eine Urinanalyse beinhalten. Diese Untersuchungen sollten bei asymptomatischen Patienten jährlich erfolgen, das Führen des Miktionstagebuchs sollte bei Symptomänderung wiederholt werden.

Bei Miktionsbeschwerden, Inkontinenz, erhöhten Restharnwerten (>20% der Blasenkapazität) und/oder rezidivierenden (mehr als 3 pro Jahr) bzw. fieberhaften Harnwegsinfekten sollte bei Personen mit Diabetes mellitus eine fachurologische Untersuchung initiiert werden.

Spezifische urologische Diagnostik
Die Kombination aus Harnstrahlmessung, Restharnbestimmung, Nephrosonografie und Symptomfragebogen (z.B. AUA-Symptom-Score) stellt bei Männern und Frauen ein sinnvolles Instrument zur weiteren Abklärung der diabetischen Zystopathie dar. Die Indikation zur Urodynamik (Zystomanometrie mit Druck-Fluss-Studie) sollte gestellt werden, wenn eine zeitlich begrenzte probatorische, auf klinischer Diagnostik beruhende konservative Therapie nicht erfolgreich war. Auch vor einer geplanten operativen Intervention am unteren Harntrakt ist eine urodynamische Diagnostik obligat.

Therapie

Die Behandlung von Blasenfunktionsstörungen soll einerseits die subjektiven Beschwerden der Betroffenen bessern, andererseits Komplikationen vermeiden. Eine strikte Glykämiekontrolle hat bei Typ-1-Diabetes keinen positiven Einfluss auf die Folgen einer ADN am Urogenitaltrakt; bei Diabetes Typ 2 existieren keine Studien zu diesem Thema. Eine Zusammenfassung der Therapiemaßnahmen bietet die Tabelle.

Verhaltensmodifikation
Durch Verhaltensstrategien wie timed voiding (Miktion nach der Uhr) oder double voiding (2 Blasenentleerungen innerhalb kurzer Zeit) ist eine Verbesserung der Blasenentleerung ohne medikamentöse oder operative Intervention möglich.

Nichtmedikamentöse Therapieformen
Elektrostimulation/Biofeedback
Verhaltenstraining in Kombination mit Biofeedback sowie funktionelle Elektrostimulation führen bei Frauen zu signifikanten Verbesserungen bei Dranginkontinenz, die mit den Erfolgen der medikamentösen Therapie vergleichbar sind; Daten für Patienten mit Diabetes mellitus existieren nicht.

Medikamentöse Therapie
Insgesamt sind die Symptome und die Folgen der diabetischen Zystopathie durch eine medikamentöse Therapie nur eingeschränkt beeinflussbar.

Obwohl Parasympathomimetika
häufig zur Therapie der Restharnbildung eingesetzt werden, zeigt die überwiegende Mehrzahl der Studien keine objektive Wirksamkeit in Bezug auf Senkung des Restharns.3 Parasympathomimetika können daher zur Therapie der diabetischen Zystopathie nicht empfohlen werden.

Alphablocker können Symptome und Restharn bei Männern und Frauen reduzieren. Die sogenannten uroselektiven Alphablocker haben sich bei männlichen Patienten mit Diabetes mellitus und benigner Prostatahyperplasie als effektiv bezüglich der Symptomatik erwiesen.⁴ Bei Frauen existieren nur wenige Untersuchungen zur Effektivität von Alphablockern bei Miktionsstörungen; diese sind meist mit nichtselektiven Alphablockern (Phenoxybenzamin) durchgeführt worden. Zwei nicht kontrollierte Studien zeigen einen klinischen Nutzen einer oralen Metoclopramid-Medikation bei diabetischer Zystopathie mit Restharnbildung.

Antimuskarinika stellen die erste medikamentöse Behandlungsoption einer überaktiven Blase/Dranginkontinenz dar. Eine Metaanalyse demonstrierte, dass die aktuell verfügbaren Substanzen wirksam sind;⁵ vergleichende Studien, die eine Überlegenheit eines bestimmten Präparats zeigen, existieren nicht, ebenso wenig Studien an Patienten mit Diabetes mellitus. Da eine typische Nebenwirkung die Erhöhung des Restharns ist, sollten unter Therapie Restharnkontrollen erfolgen.

Physikalische Therapie
Selbstkatheterismus
Bei Patienten, die eine chronische Harnretention mit symptomatischen Infekten, Überlaufinkontinenz oder beginnender Schädigung des oberen Harntrakts aufweisen, ist eine mechanische Restharnbeseitigung erforderlich. Der intermittierende Selbst- oder Fremdkatheterismus bringt weniger Komplikationen als eine Dauerkatheterableitung mit sich und sollte daher primär angestrebt werden.⁶

Dauerkatheter
Wenn ein intermittierender Katheterismus nicht durchführbar ist, wird eine Ableitung mittels Dauerkatheters erforderlich. Patienten mit einem suprapubischen Katheter (SPK) haben im Vergleich zu Patienten mit transurethralem Dauerkatheter (DK) eine höhere Lebensqualität und seltener schwere Infektionen. Daher sollte nur bei Kontraindikationen zur Anlage eines SPK ein DK verwendet werden.

Operative Therapie
Das Prinzip der sakralen Neuromodulation ist die permanente Stimulation der Sakralnerven durch ein Implantat. Das Verfahren kann auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Erfolg versprechend eingesetzt werden, das Risiko für eine Implantatinfektion ist jedoch erhöht.

Sexualfunktionsstörungen

Sexualfunktionsstörungen können bei Männern und Frauen auftreten. Während die Sexualfunktionsstörung des Mannes Gegenstand multipler Untersuchungen ist, existiert zur Sexualfunktionsstörung der Frau mit Diabetes mellitus nur wenig Literatur. Es ist bekannt, dass Frauen mit Diabetes mellitus über reduzierte Libido, reduzierte Erregbarkeit bzw. Orgasmusfähigkeit, Dyspareunie und reduzierte Lubrifikation klagen. Es existieren jedoch kein spezifischer Fragebogen und nur extrem wenig klinische Forschung zu diesem Problemkreis.

Bei Männern unterscheidet man hinsichtlich der Sexualfunktionsstörungen Erektionsstörungen (erektile Dysfunktion, ED) und Ejakulationsstörungen (retrograde Ejakulation). Die Inzidenz der ED beträgt bei Männern mit Diabetes mellitus 50,7 auf 1.000 Personenjahre und ist somit doppelt so hoch wie bei Männern ohne Diabetes mellitus. Neben der ADN kommen bei einer ED als Auslöser vaskuläre Erkrankungen, Medikamentennebenwirkungen (z.B. Antihypertensiva, Lipidsenker), Hypogonadismus und psychogene Ursachen infrage. Daher sollte eine ED bezüglich dieser Differenzialdiagnosen abgeklärt werden. Eine weitere Diagnostik und Therapie ist jedoch nur bei Therapiewunsch des Patienten erforderlich. Sexualfunktionsstörungen werden im Arzt-Patient-Gespräch oft beidseitig tabuisiert, haben jedoch einen großen Einfluss auf die Lebensqualität. Daher sollte die Thematik vom behandelnden Arzt angesprochen werden.

Diagnostik
Die Diagnostik bei der ED kann in 3 Stufen unterteilt werden:

Die 1. Stufe umfasst die Anamnese, z.B. mit einem standardisierten Fragebogen (IIEF-5; International Index of Erectile Function), sowie eine klinische Untersuchung. Als Laborparameter werden Gesamttestosteron, Prolaktin und FSH/LH empfohlen.

Die 2. Stufe beinhaltet den probatorischen Einsatz eines Phosphodiesterase-5(PDE5)-Inhibitors (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) und sollte lediglich bei Therapiewunsch durchgeführt werden (cave: Kontraindikationen!). Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf PDE5-Inhibitoren und weiter bestehendem Therapiewunsch schließt sich die 3. Stufe mit weiterführender, teils invasiver Diagnostik an: Schwellkörperinjektionstest (SKIT), Doppler-/Duplex-Sonografie, Kavernosometrie/-grafie sowie nächtliche Tumeszenzmessung.

Therapie
Die Therapieentscheidung sollte beide Partner einbeziehen und nach ausführlicher Aufklärung über die Therapieoptionen gemäß den individuellen Präferenzen und Bedürfnissen erfolgen.

Erste, nicht invasive Therapieoption sind die PDE5-Inhibitoren Sildenafil (Viagra®), Tadalafil (Cialis®) und Vardenafil (Levitra®). Eine On-demand-Therapie ist bei ca. 2/3 der Patienten mit Diabetes mellitus erfolgreich. Absolute Kontraindikationen sind Einnahme von Nitraten und/oder Molsidomin, eine instabile Angina pectoris bzw. eine schwere Herzinsuffizienz, relative Kontraindikationen eine linksventrikuläre Funktionsstörung bei obstruktiver Kardiomyopathie, Multisystematrophie, schwere Leberinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder Hypotonie, eine erblich bedingte degenerative Retinaerkrankung und die Einnahme von Ritonavir.⁷ Da Verträglichkeit und Erfolg der verschiedenen Präparate individuell unterschiedlich sein können, sollte der Patient mehrere Substanzen testen. Es gibt erste Hinweise darauf, dass eine niedrig dosierte Dauermedikation bessere Ergebnisse erbringt; bisher existiert lediglich eine Studie zu Tadalafil.⁸

Der Nutzen einer Testosteronsubstitution ist bei Patienten mit Hypogonadismus und Diabetes mellitus nicht nachgewiesen. Eine Kombination aus PDE5-Hemmern und Testosteron ist bei Männern mit Diabetes mellitus Erfolg versprechend, wenn eine alleinige PDE5-Inhibitor-Therapie nicht ausreichend ist.9 Falls eine Testosteronsubstitution durchgeführt wird, sollten jährliche Prostatakontrollen erfolgen.

Die Schwellkörperautoinjektionstherapie (SKAT) mit Injektion von Prostaglandin E1 (Alprostadil) in die Corpora cavernosa ist auch bei Männern, die auf PDE5-Inhibitoren nicht reagieren, Erfolg versprechend; bei klinischem Erfolg nutzen 70% die Therapie langfristig (>5 Jahre). Mögliche Nebenwirkungen sind Infektion, Priapismus, Schmerzen, Hämatome sowie im Langzeitgebrauch eine penile Fibrose (3–23%).

Eine nichtmedikamentöse Alternative stellt die Verwendung von Vakuum-Erektionspumpen dar. Auch in der Ära von PDE5-Inhibitoren besteht beim Vorliegen von Kontraindikationen gegen diese Medikamente eine gute Akzeptanz dieses Verfahrens. Die Implantation für Penisprothesen stellt eine effektive Therapie der ED auch bei Männern mit Diabetes mellitus dar; ein gut eingestellter Diabetes mellitus ist kein Risikofaktor für eine Implantatinfektion. Zur Therapie der retrograden Ejakulation existiert nur eine schwache Evidenz für den Einsatz von Alphaadrenergika (z.B. Midodrin) bzw. Imipramin und Pseudoephedrin, ggf. als Kombination.10

Diskussion

Der Diabetes mellitus Typ 2 gehört zu den Erkrankungen mit hoher Prävalenz, für die in einer gemeinsamen Initiative von Bundesärztekammer, Kassenärztlicher Bundesvereinigung und der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) „Nationale Versorgungsleitlinien“ entwickelt werden. Die angestrebte evidenzbasierte Versorgung der ADN am Harntrakt gestaltet sich schwierig. Die urologische Therapie stützt sich in vielen Fällen empirisch auf Maßnahmen, die für andere Formen der Blasen- bzw. Sexualfunktionsstörung etabliert sind; Daten zur Behandlung bei Patienten mit Diabetes mellitus sind rar.

Daher sollte die klinische Forschung auf dem Gebiet der ADN am Urogenitaltrakt dringend intensiviert werden, um zukünftig über evidenzbasierte Konzepte zur Versorgung von Patienten mit urologischen Folgen der häufigsten Stoffwechselstörung unserer Bevölkerung zu verfügen.

Referenzen:

¹ Frimodt-Møller C: Diabetic cystopathy: epidemio-logy and related disorders. Ann Intern Med 1980; 92: 318-21

² Yamaguchi C, Sakakibara R, Uchiyama T, Yamamoto T, Ito T, Liu Z, Awa Y, Yamamoto K, Nomura F, Yamanishi T, Hattori T: Overactive bladder in diabetes: a peripheral or central mechanism? Neurourol Urodyn 2007; 26: 807-13

³ Barendrecht MM, Oelke M, Laguna MP, Michel MC: Is the use of parasympathomimetics for treating an underactive urinary bladder evidence-based? BJU Int 2007; 99: 749-52

⁴ Bozlu M, Ulusoy E, Cayan S, Akbay E, Görür S, Akbay E: A comparison of four different alpha1-blockers in benign prostatic hyperplasia patients with and without diabetes. Scand J Urol Nephrol 2004; 38: 391-5

⁵ Novara G, Galfano A, Secco S, D‘Elia C, Cavalleri S, Ficarra V, Artibani W: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for overactive bladder. Eur Urol 2008; 54: 740-63

⁶ Grigoleit U, Pannek J, Stöhrer M: Der intermittierende Katheterismus. Urologe 2006; A 45: 175-82

⁷ Vardi M, Nini A: Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: CD002187

⁸ Hatzichristou D, Gambla M, Rubio-Aurioles E, Buvat J, Brock GB, Spera G, Rose L, Lording D, Liang S: Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction. Diabet Med 2008: 25: 138-46

⁹ Kalinchenko SY, Kozlov GI, Gontcharov NP, Katsiya GV: Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 2008; 6: 94-9

¹⁰ Arafa M, El TO: Medical treatment of retrograde ejaculation in diabetic patients: a hope for spontaneous pregnancy. J Sex Med 2008; 5: 194-8

Wesentliche Teile des Textes sind in intensiver konstruktiver interdisziplinärer Diskussion mit den Mitgliedern des Programms „Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes – Neuropathie“ entstanden. Dafür danke ich folgenden Kolleginnen und Kollegen: Ellger, Björn (Münster; Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin); Haslbeck, Manfred (München; Deutsche Diabetes Gesellschaft); Hübner, Peter (Bad Neuenahr; Deutsche Gesellschaft für Rehabilitationswissenschaften); Keller, Jutta (Hamburg; Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten); Kopp, Ina (Marburg; AWMF); Maier, Christoph (Bochum; Deutsche Gesellschaft zum Studium des Schmerzes); Marx, Nikolaus (Ulm; Deutsche Gesellschaft für Kardiologie); Neundörfer, Bernhard (Erlangen; Deutsche Gesellschaft für Neuropathie); Ollenschläger, Günter (Berlin; Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin); Prange, Hilmar (Göttingen; Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft); Weinbrenner, Susanne (Berlin; Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin); Wilm, Stefan (Witten; Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin); Ziegler, Dan (Düsseldorf; Deutsche Diabetes Gesellschaft)

Autor:Prof. Dr. med. Jürgen Pannek, Chefarzt Neurourologie, Schweizer Paraplegiker-Zentrum, Nottwil, Schweiz, E-Mail: juergen.pannek@paranet.ch

DRUCKEN SENDEN PDF EMPFEHLEN